结晶开发指南
控制添加速率
使用原位过饱和度分析
通过减少溶液中产物的溶解度（通常通过冷却或添加反溶剂）可形成过饱和度。 溶液冷却速率或反溶剂添加速率会直接影响过饱和度水平。
在此示例中，乙醇-水混合物中的苯甲酸非饱和溶液制备而成，然后分别以 0.1 g/s 和 0.2 g/s 的固定速率以及在 25 °C 固定温度条件下加水。 使用原位 FTIR 光谱实时测量液体浓度。 右图中显示乙醇-水混合物中苯甲酸的溶解度曲线，以及每个实验的去过饱和度曲线。 去过饱和度曲线显示溶液从非饱和区域内开始。 随着添加水，过程通过溶解度曲线进入过饱和区域。 当晶体成核时，溶液浓度下降，并处于靠近溶解度曲线的位置。 当反溶剂添加期限结束时，液体浓度下降至溶解度曲线。 当以较高速率添加反溶剂时，整个过程中的过饱和度水平会更高，这是因为无法通过晶体生长和成核足够快速地消耗过饱和度的累积。
优化过程参数
控制过饱和度与尺寸
在这项实验中，更改过程参数和过饱和度会影响晶体粒度和形状。 每次实验结束时采用 PVM 技术 (ParticleView) 捕获的图像证实了这一点（如右图所示）。 添加速率缓慢会形成形状良好的大型长板晶体，而添加速率变快会形成容易团聚的细针晶体。 此结果显示，通过更改结晶系统中的过饱和度可以修改晶体粒度、形状和团聚程度。这还显示了了解和控制实时过度饱和度的重要性。
这一简单示例展现了一条重要原理：
- 要生成大晶体，应缓慢形成过饱和度
- 要生成小晶体，应快速形成过饱和度
在过饱和度方面的挑战
纯度与放大
正规的科学原理对通过控制反溶剂添加速率控制晶体粒度的做法进行了证实和确认。 不过，有效并且以证据为基础的结晶工艺开发与改进更加微妙。 例如，以非常快的速率形成过饱和度会导致不必要的杂质以瞬态油相 (a) 或不必要的晶型 (b) 生成。 同理，在生成大晶体时，不能总是牺牲周期时间，这意味着无法采用极其缓慢的冷却速率或反溶剂添加速率。
通过过饱和度控制优化结晶过程
介绍一种方法，该方法有助于利用原位免校准的 ATR-FTIR 光谱生成和控制定性过饱和度轨迹。
监测、优化及控制技术
结晶单元操作为锁定并控制优化的晶体粒度和形状分布提供了独特的机会：
- 缩短过滤和干燥时间
- 避免了仓储、运输与保质期问题
- 以较低的成本确保一致及可重复的过程
应用
关于反溶剂析晶的应用
了解多晶型和工艺参数的影响
多晶型是制药和精细化工行业中许多结晶固体存在的一种现象。 科学家们特意结晶出一种理想的多晶型物，以改善分离性能，帮助克服下游过程的挑战，并提高生物利用度或避免出现冲突。 原位、实时识别多态和形态变换，可消除意外过程扰动、产品不合格和成本高昂的物料再处理问题。
优化晶体特性与过程性能
科研人员将高价值的化合物重结晶，从而以较高效率获得具有所需物性的晶体产品。 从选择正确的溶剂到获得干燥的晶体产品，设计理想的重结晶过程需要七个步骤。 本重结晶指南分步介绍了开发重结晶过程的流程。 其中解释了重结晶每个阶段所需的信息，并且阐述了控制关键过程参数的方法
结晶的组成部分
溶解度曲线通常用于说明溶解度、温度和溶剂类型之间的关系。 通过绘制温度和溶解度之间的曲线，科学家可创建开发所需结晶过程需要的框架。 一旦选择了适当的溶剂，溶解度曲线便成为研发高效结晶过程的主要工具。
通过在线测量颗粒粒径、形状与数量，改善结晶过程
基于探头的过程技术应用于跟踪全浓度下的颗粒粒径与形状变化，而无需稀释或提取。 通过实时跟踪颗粒和晶体的变化速率与变化程度，可优化结晶性能的工艺参数。
设计和优化晶种加入方案，以提高批次一致性
晶种加入是优化结晶行为的较重要工序之一。 在设计晶种加入策略时，必须考虑重要参数，如：晶种粒径、晶种加入量（质量）与晶种添加温度。 通常根据过程动力学以及所需较终颗粒物性对这些参数进行优化，这些参数在扩大生产与技术转移时必须保持一致。
添加溶剂如何控制晶体粒度与粒数
在反溶剂结晶过程中，溶剂添加速率、添加位置与混合会对容器或管道内的局部过饱和度产生影响。 科学家与工程师通过调整反溶剂添加方案与过饱和度更改晶体粒度与粒数。
通过控制过饱和度优化晶体尺寸与形状
冷却曲线对过饱和度和结晶动力学产生重要影响。 工艺温度经过优化，与晶体表面相匹配，可实现优化生长而不是成核。 通过控制温度来调整过饱和度、晶体尺寸和形状的先进技术。
扩大搅拌、加料和结晶
更改结晶器规模或混合条件会直接影响结晶过程的动力学和较终晶体尺寸。 传热和传质效应分别是冷却系统和反溶剂系统的重要考量因素，其中温度梯度或浓度梯度会形成实际过度饱和的不均匀性。
生成过饱和结晶并测定最终结晶产物
设计良好的批式结晶过程可以成功地按生产规模秤量--得到所需的晶体尺寸分布、产量、形态和纯度。 批式结晶的优化需要保持对结晶器温度（或溶剂成分）的充分控制。
Improve Crystallization Experiments with Precise Control
The MSMPR (Mixed Suspension Mixed Product Removal) crystallizer is a type of crystallizer used in industrial processes to produce high-purity crystals.
文档
关于反溶剂析晶的出版物
白皮书
用于理解结晶过程的关键动态原理现在可由原位显微镜观察到。白皮书介绍了业内知名的化学公司是如何受益于这一替代了传统的离线显微镜的原位显微镜。
结晶质量会明显影响较终产品的质量。 我们的新白皮书介绍结晶的基本原理，并提供关于高质量结晶工艺设计的指南。
该白皮书探讨在过程开发和生产过程中优化晶体尺寸分布的策略。
工业结晶是化学、采矿和食品行业中重要的分离和净化步骤。 本白皮书介绍了如何使用在线颗粒技术来理解、优化和控制结晶以提高产品质量和产量。
晶种是优化结晶工艺的关键步骤之一，可确保过滤速率、产量、多晶型和颗粒粒径分布的一致性。配有反馈控制的先进晶种加入技术可帮助科学家获得较佳的晶种条件。
提供工艺的了解能够实时改进生产规模结晶过程的产量、生产能力和盈利情况 -通过提高过滤/干燥性能消除下游瓶颈问题 -促进对关键操作参数的表征提高生产率 -能够设计更加稳定的过程，确保批次的重现性和一致性以满足晶体规格的要求 -实时识别未预期的事件帮助确保产品的质量
这个白皮书演示了化学家的方法用于优化关键结晶参数的方法如: 温度曲线加料速率 投入晶种以提高纯度、过滤速率以及批次重复性
本白皮书探讨了粒度分析问题，并将传统的线下方法与最新的在线技术进行了对比。在线方法允许实时进行过程调整和优化。
网上技术交流讲座
来自于 Snapdragon 的 Eric Fang 对连续流动化学在整条价值链的适用性进行了讨论。 在药物研发阶段及早地实施连续流动化学可产生较高价值。
当结晶粒度分布过大，无法满足下游规格要求时，就会应用结晶工程。通过设计结晶以在原位生产细小晶体分布，可避免下游研磨操作，从而提高产量并减少因研磨而可能产生的能耗或安全隐患。本网络研讨会回顾了如何设计可扩展的结晶过程、生产细小晶体并消除研磨需求。
用原位ATR-FTIR 进行定量的实时过饱和度评估已有非常好的文献描述。然而，由于受时间和标定/统计分析的限制，这些现在已有良好结构和理解的方法还没有被结合到标准的药物结晶过程开发中。 这一网络研讨会将介绍一个“无需”标定的使用原位ATR-FTIR光谱分析来建立和控制定性的过饱和度途径。
网络研讨会的重点是流体力学限制的反溶剂结晶过程优化和放大的半定量方法。 该方案将原位过程分析技术（PAT）与计算流体动力学（CFD）相结合，便于为这种混合受限结晶过程制作基于知识的放大策略。
本网络研讨会将介绍案例研究，并重点介绍用于克服结晶和沉淀难题的最佳实践。重点将放在过去 20 年来在结晶优化领域发表的科学期刊论文和会议发言上。这些重要的研究成果涉及多个工业领域，将被提炼总结，为理解和优化具有挑战性的结晶和沉淀单元操作提供有用的指导。
